Применение Мильгаммы композитум в лечении поздних осложнений сахарного

диабета Сахарный диабет (СД) является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний. Чис­ленность больных СД в настоящее время составляет более 250 млн. человек. Практически во всех странах отмечается рост заболеваемости. Менее чем за 20 лет число больных СД в мире увеличилось в 6 раз. Согласно прогнозам при сохранении таких темпов роста к 2030 году численность больных СД на планете составит более 380 млн. человек. Диабетическая полинейропатия (ДПН) – одно из наиболее часто встречающихся поздних осложнений СД обоих типов [12]. По данным различных авторов, ее частота колеблется от 15 до 100% и прогрессивно нарастает по мере увеличения длительности и степени тяжести СД [16]. Проявления ДПН резко снижают качество жизни пациентов, являются причиной 50–75% нетравматических ампутаций, приводят к инвалидизации, а в ряде случаев оказываются непосредственной причиной смерти [3]. На развитие ДПН оказывает влияние комплекс связанных между собой раз¬личных патофизиологических и патобиохимических механизмов, которые приводят к мета¬болическим и/или сосудистым изменениям, первоначально проявляющимся об­ратимыми функциональными повреждениями нервов, а впоследствии – серьезными морфологическими дефектами (вплоть до необратимых из­менений). Не подлежит сомнению, что в патогенезе диабетической полинейропатии перво¬сте­пен­ное значение имеет гипергликемия, которая способна повреждать как са¬ми нервы, так и эндоневральные кровеносные сосуды. По­­вышенное со­дер­жание глюкозы выявляется не только в крови, но и в поврежденных органах–мишенях, например, в нервных клетках. Так как глюкоза способна проникать в нервную клетку независимо от инсулина, активизируется полиольный путь обмена веществ. В результа¬те повышения активности ключевого фермента – альдозоредуктазы, образуется по¬вышенное количество сорбитола. Он медленно диффундирует из нервных клеток или окисляется сор­битолдегидрогеназой с образованием фруктозы. Имен­­но внутриклеточное накопление сорбитола является причиной различных повреждений нервов. Так, при активации полиольного пути обмена веществ происходит исто¬щение запасов «вторичного мессенджера»– миоинозитола. Кроме того, обсужда¬ется возможность нарушения образования оксида азота (NО), как одного из негативных последствий накопления сорбитола. Сужение сосудов с последующим пониженным давлением кислорода в периферических нервах обусловлено, воз¬можно, уменьшением содержания этого сосудорасширяющего вещества. Следующим важным моментом в патогенезе ДПН яв¬ляется накопление в тканях свободных радикалов. Обычно в организме оки¬слительные и антиоксидантные процессы сбалансированы, по­этому постоянно образующиеся при окислительном стрессе свободные радикалы нейтрализуются. У больного диабетом данное равновесие сдвигается в сторону повышенной про¬дукции свободных радикалов. Свободные радикалы, вступая в реакции с ненасыщенными связями соединений, нарушают структуру ферментных белков, ДНК и липидов клеточных мембран. В процессе метаболизма глюкозы в условиях окислительного стресса образуются радикалы кислорода. У больных СД их число многократно увеличивается, что приводит к блокаде расщепления глюкозы. Происходит повышение концентрации промежуточных продуктов, таких как фруктозо–6–фос­фат и глицеральдегид–3–фосфат. Эти продукты в клетке деградируют по различным патобиохимическим путям: гексозаминовому, диацилглицероловому, пути с образованием протеинкиназы С, с образованием конечных продуктов гликирования (AGE–продуктов – advanced glycosylation end products) и соединений NF–кВ. AGE–про­дук­ты – класс чрезвычайно гетерогенных веществ, которые обладают характерной флюоресценцией. В организме чело-века они играют ключевую этиологическую роль в процессах старения и таких болезней, как атероскле-роз, болезнь Альцгеймера и сахарный диабет . Наибо¬лее известный из AGEs — это HbA1с. Белок, будучи однажды гликозилированным, теряет свою физиологическую функцию. В результате присоединения к рецепторным белкам образуются RAGEs (receptor agglutinat glucosulation) – продукты, которые вызывают ухудшение различных клеточных функций, в том числе экспрес¬сию генов и внутриклеточную сигнальную трансдукцию [11]. В результате гликозилирования базальных мембран кровеносных сосудов разви¬ваются функциональные сосудистые нарушения (ретинопатия, нефропатия). Микро­ан­гио­патии, вызываемые AGE–про­дуктами в Vasa nervorum, ведут к нарушению питания нервов и являются дополнительным фактором возни¬кновения полинейропатии [17]. Важная роль в патогенезе ДПН отводится эндогенному фактору роста нервной ткани (ФРН). У животных с диабетом выявлен дефицит ФРН и замедленная скорость его переноса [7]. Причин­но–след­ственная связь с гипергликемией позволяет предполагать, что пониженный уровень ФРН может быть нормализован при помощи инсулинотерапии или аллотрансплантации островковых клеток. В развитии ДПН обсуждается также участие и иммунологических процессов. У больных диабетом с нейропатией часто обнаруживаются антитела к симпатическим нервным ганглиям, надпочечникам и n. vagus (блуждающий нерв) [10]. Однако патогенетическое значение этих антител остается пока еще неясным. Представленные патогенетические модели указывают на то, что развитие диабетической полинейропатии полимодально. Она является следствием многофакторных событий, в которых центральную роль играет глюкозотоксичность. Наиболее перспективными направлениями в лечении ДПН следует считать применение средств, действие которых затрагивает и патогенетические механизмы, и клинические проявления ДПН. Посколь­ку подобной направленностью действия обладают нейротропные витамины группы B, то препаратами выбора для лечения ДПН можно считать именно их. [9]. Уни­кальным препаратом, содержащим комбинацию витаминов группы В, является Мильгамма® ; композитум , выпускаемая фармацевтической компанией Woerwag Pharma. Сенсационное открытие было сделано в 1952 году японскими учеными из группы Фудзивары: изучая механизмы проникновения в клетку и биотрансформации тиамина в организме, им удалось синтезировать уникальное липофильное вещество бенфотиамин, которое не разрушается тиаминазами кишечника, полностью всасывается в кровь, длительно циркулирует в организме, что очень важно для пролонгации лечебного эффекта. Это доказано исследованиями Heinrich, Schreeb, Bec­ker, Greb [2,4,13]. После приема внутрь бенфотиамин в неизмененном виде достигает верхних отделов тонкой кишки, где происходит его дозопропорциональное всасывание. Под действием фосфатазы слизистой оболочки кишечника отщепляется монофосфатная группа и липофильные свойства молекулы (благодаря бензольному кольцу) начинают превалировать. Об­ра­зующийся таким образом S–бен­зо­илтиамин (S–БТ) мо­жет беспрепятственно пассивно диффундировать через клетки слизистой оболочки и попадать неизмененным в кровь (рис. 1). Всасывание водорастворимых производных тиамина в концентрациях до 2 ммоль происходит с помощью механизмов активного транспорта. Это обусловлено полярными свойствами водорастворимого тиамина, который может проникать через биологические мембраны только в незначительных количествах. При этом процентная доля резорбированного вещества тем меньше, чем выше доза. Так, ежедневный предел всасывания для водорастворимого тиамина составляет 5–10 мг. Резорбция водорастворимого тиамина составляет при дозе 1 мг примерно 50%, при 5 мг 33% и при 20 мг – лишь 25%. Биологически активным веществом бенфотиамина является тиаминдифосфат (ТДФ), который ранее назывался также тиаминпирофосфатом. ТДФ – это кофермент различных многоферментных комплексов, среди которых наибольшее значе¬ние для нервных клеток имеют ферменты, участвующие в углеводном обмене. Тиа¬мин–зави­си­мые ключевые ферменты играют важную роль в окислительных про¬цессах расщепления глюкозы. Результаты исследования, выполненного Berndt (1977), свидетельствуют о недостатке тиамина в организме и по¬вышенной потребности в нем при СД. Радиактивно меченый препарат тиамина назначался перорально, и по содержанию тиамина в моче судили о степени обеспеченно¬сти организма тиамином. У обследован¬ных больных диабетом с полинейропатией и без нее отмечался значительно более низкий уровень выделения тиамина в сравнении со здоровыми лицами, составлявшими контрольную группу. Это является достоверным показателем наличия дефицита тиамина или повышенной потребности в нем. С помощью определения эритроцитарной транскетолазы (ЭТК) дефицит тиа¬мина был вы­явлен у 18% больных диабетом, в то время как у здоровых людей аналогичная ситуация наблюдалась лишь в 1% случаев (р<0,001). В рамках клинического исследования 35 больных диабетом 1 и 2 ти­пов с симптоматической дистальной симметричной полинейропатией в течение 90 суток по¬лучали бенфотиамин–со­дер­жащий комбинированный пре­парат [Wolf, 1995]. Тиаминовый статус у пациентов оценивался с помощью определения ЭТК. Прово­дились 4 измерения: до начала лечения , на 7, 45 и 90–е сутки. Значения ЭТК более 1,22 [Rieder, 1980] рассматриваются как пограничный уровень недостаточного обеспечения тиамином. У пациентов, получавших бенфотиамин, уже через неделю уровень тиамина в гемолизате и плазме